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宏基因组下一代测序（mNGS）是一种新颖而有前途的方法，可以同时且无偏见地鉴定样品中的所有微生物。一些研究已经使用mNGS来诊断中枢神经系统感染性疾病，但大多数研究样本量较小，并且主要针对特定的病毒，细菌，真菌或原核生物。今天给大家分享一篇前瞻性研究，此研究目的是评估mNGS在诊断感染性脑炎和脑膜炎中的性能。
前言
感染性脑炎和脑膜炎是严重的临床疾病，有超过50％的急性脑炎患者未鉴定出特定的病原体，因为可用的脑脊髓液（CSF）的量可能很少，并且血脑屏障导致病原体保留在大脑中。常规的微生物学检查（涂片，培养，免疫学检查和聚合酶链反应）通常无法检测到引起脑炎和脑膜炎的病原体。如果早期测试不能准确识别病原体，有可能引发严重的并发症或死亡。病毒性脑炎和脑膜炎、结核性脑膜炎（TBM）、细菌性脑膜炎和真菌性脑膜炎是大多数感染性脑炎和脑膜炎的病例。但是，这四种类型的感染可能表现出相似的临床表现和CSF表现（例如，颅内压以及白细胞，葡萄糖和蛋白质水平）。
研究方法
本研究诊断了医院的感染性脑炎或脑膜炎。符合条件的患者根据其最终诊断分为五组：病毒性脑炎或脑膜炎、结核性脑膜炎、细菌性脑膜炎、真菌性脑膜炎和非中枢神经系统感染。
图1研究流程图
脑脊液的mNGS
根据标准无菌程序收集CSF标本，速冻，保存在-20°C下，并在24小时内进行mNGS处理。在BGISEQ-/50平台（BGI-天津，中国天津）上对质量控制的文库进行测序。每个样本平均获得万次读取。除去人序列后，将剩余的数据与病原菌数据库进行比对。mNGS数据的解释
根据物种特异性阅读数（SSRN），基因组覆盖率（％）和深度分析测序数据列表。因为结核分枝杆菌复合物成员表现出99.99％的基因组序列相似性，所以使用属特异的读号代替SSRN。当致病性与临床表现相符时，确定可能的病原微生物；并使用传统方法（血清学检测，涂片检查，培养和/或聚合酶链反应分析）进行验证。
结果
表例患者的人口统计学和临床特征
图2mNGS与常规微生物学检测相结合的阳性率
注：（A）通过mNGS诊断明确的病毒性脑炎的受试者工作特征（ROC）曲线。（B）与常规金标准相比，通过mNGS检测的病原体的比较。表2五个阳性mNGS阳性标准对病毒性脑炎和脑膜炎的诊断功效比较
本研究探讨了mNGS与常规微生物学检测相结合是否有助于诊断感染性脑炎和脑膜炎。所有患者均符合确定或可能诊断中枢神经系统感染的标准。首先，由于基因组序列和生活方式的差异，不同的中枢神经系统感染与不同的阳性诊断标准相关。其次，与传统方法相比，mNGS对中枢神经系统（CNS）感染的检测更为有效（图2B）。此外，mNGS与常规微生物学检测相结合可改善CNS感染的检测。
从理论上讲，mNGS可用于检测临床样品中的所有病原体。研究发现，mNGS不能显着预测病毒性脑炎和/或脑膜炎（0.5AUC0.7），可能部分归因于没有RNA检测。RNA病毒，例如肠病毒和日本脑炎病毒，是病毒性脑炎和脑膜炎的常见原因。因此，必须改进DNA/RNA共提取方法，同时对DNA和RNA进行测序，以提高病毒检测率。
在43名假定的细菌性脑膜炎患者中（15例确诊，28例可能），mNGS在24例中鉴定出细菌病原体（55.8％，24/43）。相反，CSF革兰氏染色/培养阳性率之和仅为32.56％（14/43）。两种方法的结合将阳性率提高到62.79％（27/43）（图2B）。
本研究发现，mNGS对隐球菌性脑膜炎的诊断效用比传统方法（印度墨水染色，培养和隐球菌抗原检测）的效用差。厚的隐球菌荚膜可能没有被适当地破坏，DNA无法脱出。细胞壁破裂必须改善。尽管本研究中脑曲霉病的患者很少，但由于mNGS的无创性，我们认为mNGS可以作为脑曲霉病的未来一线诊断方法。
通过对mNGS在四种常见形式的感染性脑炎和脑膜炎患者中的诊断作用的分析；推测，mNGS可用于诊断所有传染性中枢神经系统疾病，包括由稀有或新病原体所引起的疾病。在感染性脑炎和脑膜炎的诊断方面，mNGS优于常规方法，尤其是在物种识别方面。但是，这种新颖的方法应与常规的微生物检测结合使用。根据所涉及的病原体，应对数据进行不同的解释。
本研究的主要优势在于，将符合条件的患者分为具有不同CNS感染的组，而不是合并所有具有CNS感染的患者。参照不同类型的感染来解释mNGS结果。而且，此研究本质上是前瞻性的。作为一种新型的微生物检测方法，mNGS在鉴定导致感染性脑炎和脑膜炎的病原体时，具有优于传统检测的某些优势。mNGS在病原微生物的检测上展现出巨大的潜力。
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